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奥希替尼治疗肺腺癌效果,奥希替尼治疗T790M突变的晚期肺腺癌案例

在肺癌中,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者占到总数的75%~80%,其中约10%的欧美人群会发生表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)突变[即外显子19缺失21(L858R)突变],这一数据在亚裔人群占到30%~50%,特别是不吸烟的女性患者,其突变比例高达60%。然而临床中20%~30%的EGFR敏感突变患者会出现原发耐药突变,在应用EGFR抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)后出现疾病进展,有超过50%患者发生继发耐药,可检测到EGFR 20外显子T790M突变阳性,从而导致一代、二代EGFR-TKIs治疗失败。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI,可选择性抑制T790M突变阳性的NSCLC患者。故本研究通过1例奥希替尼治疗EGFR T790M突变阳性的晚期肺腺癌的临床实践来探讨该药物的疗效及安全性。

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病例资料

患者女,75岁,以“咳嗽、咳痰并确诊肺癌4月余”主诉入院。患者于2013年12月开始出现咳嗽,少量白痰,无发热、乏力、盗汗不适,否认咳血、胸痛,否认心慌、心悸,否认胸闷、气憋。为进一步诊治,于2014年1月就诊新疆维吾尔自治区人民医院。胸部CT示:右肺下叶占位性病变,考虑周围型肺癌。PET-CT示:右肺恶性肿瘤,右肺门淋巴结转移,2014年2月26日行CT引导下经皮肺穿刺活检,病理示:(右肺)浸润性腺癌,EGFR检测Exon-19del+;家属拒绝手术及化学药物治疗,予以肺内病灶行体部伽马刀治疗2疗程后出院。于2014年3月2日开始口服“吉非替尼0.25 g,1次/d”靶向治疗,每2个月复查提示病灶稳定,至2016年11月全面复查提示右肺病灶较前增大,颅内出现新发转移灶,提示病情进展。服药后出现食欲减退、轻度皮疹。轻度皮疹用苯荷乳膏缓解。

入院诊断为“左肺下叶腺癌T2N2M1双肺转移、腋下淋巴结转移IV期,PS评分2,EGFR第19外显子突变。2016年12月1日行经皮肺肿物穿刺活检术,病理示:肺腺癌。EGFR检测:Exon-20 T790M+。入院后入组AZD9291全球多中心临床试验,中心实验室基因检测结果:检测到EGFR基因EGFR19-De1及T790M基因突变,于2016年12月开始口服药物奥希替尼:每次80 mg,每日1次靶向治疗,服药45 d后患者复查心电图提示QTc 521 ms,心率75 bp,计算QTc 502 ms,予以停药,停药后患者QTc间期恢复正常,按试验要求将奥希替尼减量为40 mg继续靶向治疗,期间定期随访。完善头颅MRI、胸腹部CT示左肺下叶病灶较前明显缩小,治疗有效,故继续奥希替尼片40 mg口服靶向治疗 至今。

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讨论

奥希替尼是一种口服的第三代靶向抗EGFR突变的EGFR-TKI,其结构中的丙烯酰胺基与EGFR基因催化域ATP结合位点边缘的C797形成共价结合,从而与特定的EGFR突变形式(L858R,19DEL和含有T790M的双突变)进行不可逆结合,从而抑制肿瘤细胞的生长。EGFR T790M突变阳性即EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代后引发空间结构位置上的变化,这种变化导致现有EGFR-TKI对三磷酸腺苷(ATP)的亲和力增强,从而降低TKI与ATP可逆性竞争的能力,不能有效阻断信号通路,使得可逆EGFR-TKI结合酪氨酸激酶的结构域能力降低。在AURA2的临床试验中,纳入EGFR-TKI耐药并确认其为T-790M突变型患者,予以奥希替尼靶向治疗,结果显示DCR为90%,ORR为64%。AURA3研究对比了奥希替尼、培美曲塞联合顺铂/卡铂治疗T790M突变的NSCLC且一线予以EGFR-TKI治疗后病情进展,实验结果表明靶向治疗组与化疗组的中位无进展生存期分别为10.1个月和4.4个月,对于脑转移的患者,靶向治疗组与化疗组的PFS为8.5个月和4.2个月,提示对于有中枢神经系统转移的患者,奥希替尼相较于化疗能够显著带来更好的和生存获益。本例患者在吉非替尼耐药后选择奥希替尼靶向治疗,肿瘤病情得到明显控制,患者生存时间明显延长,证明了在EGFR T790M突变的患者中,奥希替尼很好地发挥抑制肿瘤活性。

奥希替尼口服后吸收缓慢,最大血药浓度(Cmax)时间均值约6 h(3~24 h),连续给药22 d后,可达到稳态血药浓度,平均分布容积为986 L,药时曲线下面积和Cmax与剂量(范围为20~240 mg)成比例增加。奥希替尼具有较高的血浆蛋白结合率,在EGFR突变阳性的小鼠大脑转移异种移植模型中,给药后脑组织中药物浓度比血浆中高5~25倍,可导致脑部转移肿瘤持续消退。故本例患者脑转移后,予以奥希替尼控制颅内病变至今仍有效。

在AURA1实验中,在评价周期内每天最高给药剂量240 mg,没有发现剂量限制毒性。其中常见的不良反应为腹泻(47%)、呕吐(40%)、皮疹和痤疮(22%)、食欲下降(21%),与治疗量有关的严重不良反应发生率约为6%,不同种族的不良反应发生率没有显著差异。该实验报道了6例可疑性间质性肺炎,6例高血糖,11例QT间期延长,其中1例间质肺炎死亡考虑疑与药物相关,大部分不良反应在停药后完全或部分缓解。而本例患者服药后并未出现上述常见不良反应,而是发生QTc间期延长,予以短暂停药后恢复正常,依据实验要求奥希替尼减量为40 mg每日1次口服靶向治疗,持续有效,不良反应轻微。

临床试验报道的QTc间期延长的比例为4%,动物模型研究显示靶向药抑制PI3K信号通路会导致QTc间期延长,不良反应级别3级以上为1%。持续的QTc间期延长会导致尖端扭转型室性心动过速,甚至猝死。当QTc间期超过500 ms时,心脏猝死的风险是QTc间期正常人的2.5倍。如果可能,患有先天性长QTc间期综合征的患者应避免使用奥希替尼。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期药物(抗心律失常药、抗精神病药、抗抑郁药、抗胆碱药、5-羟色胺受体拮抗剂、抗组胺药、大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类抗生素和抗真菌药等)的患者应定期接受心电图和电解质监测。而本例患者奥希替尼减量为40 mg后QTc间期恢复正常,且疗效持续有效,不良反应轻微。

综上,奥希替尼对EGFK-TKI耐药后出现T790M突变的患者,能够显著提高患者PFS,对脑转移患者也有效,并且安全性良好,甚至剂量减半后仍可取得理想疗效。因此对于肺癌患者,采用病理联合分子诊断指导临床用药,可以为晚期肺癌的个体化治疗提供更加有力的保障。奥希替尼目前比较差常见的是印度奥希替尼,印度奥希替尼相关可以关注印普健康微信ypy375

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作者: 网站小编

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